Хинин как пищевая добавка

Хинин как пищевая добавка thumbnail

рисунок хинного дерева — веточки, коры, цветкаНесколько веков назад хинин в виде молотого порошка был ввезён в Европу. Учёные сразу же оценили полезные свойства этого, нового для того времени, препарата. Он был незаменим для облегчения симптомов малярии, которую в те времена нельзя было победить другими доступными средствами. Немного позже его стали применять практически во всех сферах медицины. Благодаря положительным свойствам из него создали множество комбинаций лекарственных препаратов.

Что такое хинин и где содержится это вещество? Как действует и есть ли от него польза? При каких заболеваниях его назначают? Есть ли побочные эффекты и можно ли отравиться им? Почему в наше время его практически не используют и где оно всё ещё применяется? — давайте это выясним.

Что такое хинин

Кто открыл хинин? Впервые в Европу его привёз миссионер Бернабе Кобо в 1632 году. Историк в своих трудах полностью описал хинин и его свойства, известные на тот момент. Но о пользе препарата мир узнал благодаря истории болезни и счастливого выздоровления графини Чинчон — жены вице-короля Перу. Именно в её честь был назван впоследствии препарат.

По сведениям, дошедшим до нашего времени, графиня тяжело заболела малярией, от которой в XVII веке практически невозможно было излечиться. Был предложен на то время необычный способ лечения заболевания — корой хинного дерева. Такое лекарство посоветовал вице-королю правитель долины Лоха, индейцы которой не понаслышке были знакомы с действием и лечебными эффектами хинина. Графиня, вернувшись в Европу, рекомендовала порошок всем своим знакомым. Позже препарат привезли и в Рим.

хинное дерево, его цветки и кора

Труды Бернабе Кобо могли пылиться на полках ещё несколько сотен лет и лечение малярии оставалось затруднительным, если бы не случай с графиней. Сейчас уже сложно об этом судить. Благодаря стечению обстоятельств о хинине узнал цивилизованный мир и его изучением медики занялись вплотную. Хотя, как говорят, учёные, в истории с графиней есть много несоответствий. Но это уже неважно, ведь она сыграла большую роль в медицине.

формула хинина

Хинин — это алкалоид (то есть органическое соединение, имеющее в своём составе азот), который содержится в коре хинного дерева. Химическая формула хинина — C20H24N2O2.

Алкалоиды растительного происхождения обладают выраженными физиологическими свойствами и при употреблении влияют на самочувствие человека. В небольших количествах они способны улучшить многие процессы в организме, но, если передозировать — их действие сложно предугадать. Вещество обладает выраженным горьким вкусом.

Где содержится хинин? Это препарат растительного происхождения, добытый из коры вечнозелёных хинных деревьев. Они произрастают в Америке, на Мадагаскаре и в Африке.

Как действует хинин

Сложно полноценно описать биологическое действие, которое оказывает этот алкалоид на организм человека. Его эффекты зависят и от дозы, и от нервной системы человека. Он может быть полезен и вреден в зависимости от ситуации.

врач приложил стетоскоп к макету сердцаЧем полезен хинин?

  1. Он влияет на ритм сердца, а, точнее, замедляет его. Снижает скорость проводимости нервного импульса, из-за чего применяется при аритмиях.
  2. От чего используется хинин? К положительным свойствам можно отнести стимулирующее влияние на железы. Благодаря выраженному горькому вкусу хинин усиливает выделение желудочного сока. Во время приёма препарата улучшается аппетит, что помогает, если выставлен диагноз гипоацидный гастрит, то есть воспаление слизистой оболочки желудка, которое сопровождается пониженной кислотностью.
  3. Он влияет также на центральную нервную систему — это важный центр особого образования головного мозга — гипоталамуса. В небольших количествах хинин снижает температуру тела, поэтому раньше его использовали в качестве жаропонижающего средства. Даже в наше время он входит в состав комбинированных лекарств, снижающих температуру.
  4. Польза хинина в его успокаивающем действии, которое проявляется не только в отношении сердечно-сосудистой системы, но и при выраженных эмоциональных нагрузках. Он всегда входил в состав седативных препаратов.
  5. Слабый обезболивающий эффект хинина дополняют другие препараты похожего действия.
  6. Негативно влияет на одну из стадий размножения малярийного плазмодия. Тормозит развитие бесполых форм.
  7. Хинин применялся в гинекологии. Он обладает сократительной способностью и стимулирует сокращение матки.

Формы выпуска хинина различные. Препарат можно приобрести практически в любом виде:

  • выпускается он в виде таблеток;
  • в гинекологии и против малярии он применяется в инъекциях;
  • есть он в порошке и в капсулах;
  • в составе комбинированных успокоительных средств его применяют в виде капель.

У действия хинина много положительных эффектов на организм человека. Так почему же в наши дни хинин самостоятельно применяется редко или только в составе комбинированных медикаментах? Во-первых, появились современные сильнодействующие препараты, более мощные и эффективные по сравнению с хинином. Во-вторых, кроме положительного влияния на организм — он не лишён отрицательных качеств.

Побочные действия

Когда медицина только развивалась и не было достаточно средств лечения тяжёлых недугов, получение хинина можно было сравнить с открытием антибиотиков. Влияние на сердце, нервную систему, снижение температуры и обезболивание — все эти лечебные эффекты от применения хинина были раньше весьма востребованы. Лекарство было незаменимым ещё несколько десятилетий назад, но сейчас ситуация резко изменилась.

женщина зажмурилась из-за звона в ушахХинин в медицине сейчас используется редко, так как после его применения наблюдается много побочных эффектов.

  1. Если передозировать с любым успокоительным препаратом, то он вызывает угнетение нервной системы. Хинин не исключение — оглушение, головная боль и головокружение грозят любому, кто примет его слишком много.
  2. Препараты хинина при длительном использовании вызывают шум или даже звон в ушах, нарушение зрения.
  3. Антиаритмический эффект иногда не действует, так как само лекарство приводит к учащённому сердцебиению и другим видам нарушения ритма сердца.
  4. Возможно, развитие анемии.
  5. В ответ на регулярное применение хинина в организме человека развивается воспаление печёночной ткани — медикаментозный гепатит.
  6. у девушки кружится головаЕщё одни серьёзные побочные эффекты хинина — головокружение и сильная длительная депрессия.
  7. Его использование может привести к выраженной аллергии. Она проявляется от покраснения участка кожи до выраженной крапивницы или даже анафилактического шока.
  8. Лекарства на основе хинина отрицательно влияют на желудочно-кишечный тракт. Неправильная доза или длительное применение может вызвать тошноту, рвоту, послабление стула и боль в животе по ходу кишечника.
Читайте также:  Пищевые добавки конспект урока

Выраженные побочные эффекты после применения хинина привели к постепенному запрету на использование препарата. И хотя в наше время в некоторых источниках можно встретить рекомендации по применению — на практике о нём стараются забыть.

Показания к применению

При каких заболеваниях показано назначение хинина?

  1. Сейчас его назначают при развитии малярии, не поддающейся лечению другими препаратами.
  2. пачка и блистер таблеток «Анальгин-Хинин»Таблетки «Анальгин-Хинин» применяют для избавления от головных болей. В этом сочетании лекарство лучше работает, воздействуя на многие причины возникновения болей. Плюс ко всему это два препарата в одном — с жаропонижающим и обезболивающим эффектом.
  3. В гинекологии соли хинина применяли для усиления или возбуждения родовой деятельности, для сокращения матки.
  4. Ранее его применяли в кардиологии для коррекции различных нарушений ритма сердца: при экстрасистолии (внеочередные сокращения сердечной мышцы), для уменьшения приступов тахикардии (учащённого сердцебиения).
  5. В качестве успокоительного препарата при невралгиях, неврозах.
  6. В гастроэнтерологии использовали таблетки с хинином для стимуляции секреции желёз желудка.

Сегодня о хинине постепенно забывают, так как есть много аналогов с меньшим количеством побочных эффектов. Но даже сейчас он остаётся запасным вариантом при всех вышеназванных состояниях и заболеваниях.

Противопоказания

В случае назначения хинина нужно внимательно читать инструкцию, ведь лекарство противопоказано при некоторых заболеваниях.

  1. Не назначают хинин для профилактики малярии, в этом случае он абсолютно не эффективен.
  2. Противопоказан он при заболевании внутреннего и среднего уха.
  3. При развитии аллергии на предыдущее введение.
  4. Если есть нарушения функции печени и почек. Особенно, людям в возрасте стоит воздержаться от применения лекарства.
  5. женщина кормит грудью ребёнкаНельзя применять при беременности и во время кормления грудью, так как алкалоид хинин легко проникает через плаценту и в грудное молоко мамы. Это может навредить малышу, за исключением случаев, когда его назначение необходимо по жизненным показаниям.
  6. Не назначается людям с врождёнными заболеваниями сердца, чтобы не спровоцировать нарушение ритма.
  7. При тяжёлых заболеваниях печени и почек его лучше заменить другим лекарством.

Сейчас в медицине хинин применяют только инфекционисты при тяжёлых формах малярии, которая не поддаётся лечению другими более безопасными аналогами. В гинекологии от него уже отказались. Но несколько десятилетий назад это был практически идеальный препарат для коррекции и лечения многих заболеваний.

Где сейчас применяют хинин

Современная медицина постепенно отходит от применения этого алкалоида. Постоянно ведутся разработки по внедрению новых безопасных медикаментов. Но в пищевой промышленности хинин до сих пор остаётся востребованным. В каких напитках или продуктах содержится это вещество? В чём ещё можно его обнаружить?

  1. бутылки с газировкой ШвепсВ каких продуктах содержится хинин? Его добавляют в напитки: джин-тоник различных фирм (Швепс, индийский тоник и другие). Изначально такое производство было задумано с целью лечения от малярии людей в Индии и Африке. Так как хинин обладал выраженным горьким вкусом — в напиток добавили джин. Сейчас множество разновидностей тоника с различными вкусами, подсластителями и красителями. Но чистый медицинский напиток всегда содержал лишь газировку и сам алкалоид.
  2. Его стали применять в косметологии, добавляют в шампуни для стимуляции роста волос. Рекомендуется это косметическое средство для жирных волос.
  3. Совместно с успокаивающими травами и химическими веществами его применяли не только в неврологии, но и в быту: с бромом, пустырником, валерьянкой для быстрого снятия напряжения или систематически для нормализации сна.
  4. Сейчас в медицине применяют производные хинина — «Лариам» тоже предназначен для борьбы с малярией.

Сегодня напитки, содержащие хинин, более востребованы, чем лекарства на его основе. Их употребление не просто уменьшает жажду. Это профилактика и защита малярии для людей, проживающих в странах с частыми вспышками заболевания. В дополнение к этому джин-тоник обладает лёгким тонизирующим действием и полностью сохраняет все положительные эффекты хинина.

Отравление хинином

Любой препарат при неправильном употреблении может вызвать симптомы интоксикации или отравления. Хинин тоже в числе тех, с дозой которого не нужно шутить. При незначительном увеличении количества или кратности приёма он вызовет слабость, головокружение, тошноту.

Необоснованное самостоятельное увеличение дозы препарата напоминает иногда синдром отмены алкоголя или другого сильнодействующего вещества.

рисунок женщины с дрожащими руками

тремор

Симптомы отравления хинином, следующие:

  • головные боли и головокружение;
  • отравление приведёт к развитию дрожания во всём теле и тремора рук;
  • шум в ушах;
  • снижение остроты зрения;
  • постоянная тошнота и рвота;
  • после введения или употребления большого количества хинина появляются симптомы нарушения работы центральной нервной системы: сонливость или, наоборот, резкое возбуждение;
  • оглушение;
  • глаз человека с расширенным зрачкомрасширение зрачков;
  • брадикардия или редкое сердцебиение;
  • снижение количества выделенной за сутки мочи;
  • судороги;
  • при поражении дыхательного центра возможна остановка дыхания и смерть.

Чаще отравление наблюдается при самостоятельном увеличении дозы препарата или при введении инъекционных форм лекарства. Смертельная доза хинина — около 10 грамм.

Первая помощь при отравлении

Лечение отравления хинином — задача врачей реанимации, так как со многими симптомами нельзя справиться доступными подручными средствами. Неправильно оказанная или несвоевременная помощь может привести к тяжёлым последствиям. При подозрении на отравление данным алкалоидом следует незамедлительно вызвать скорую помощь или самостоятельно доставить пострадавшего до ближайшей больницы.

В больших количествах хинин — это сильнодействующее вещество. Его нельзя полностью нейтрализовать, приняв обычные препараты для промывания желудка. Лечение отравления этим алкалоидом нужно проводить только лишь в стационаре.

До приезда скорой можно попытаться оказать первую помощь:

  • промыть желудок обычной водой, после чего дать пострадавшему выпить активированного угля — 1 таблетка на 10 кг веса;
  • после промывания верхних отделов пищеварительной системы можно сделать очистительную клизму или дать слабительное на случай, если препарат был выпит давно.
Читайте также:  Производство пищевых добавок для произв

рисунок человека, который промывает водой желудок

Первая помощь медработников при отравлении препаратом заключается в симптоматическом лечении:

  • при резком снижении артериального давления назначают кофеин;
  • во время появления судорог показано введение диазепама;
  • с целью проведения детоксикации вводят внутривенно раствор натрия хлорида и другие солевые препараты;
  • при нарушении функции дыхания показана искусственная вентиляция лёгких.

Вреден или нет хинин? — он опасен не более чем любой другой препарат. Неумелое обращение даже с безобидными веществами всегда приведёт к негативным последствиям. И хотя этот алкалоид условно можно отнести к категории сильнодействующих для организма человека — он в своё время спас не одну жизнь. Нет отрасли медицины, где бы в прошлом это лекарство ни использовали. Сегодня его применяют в качестве резервного препарата в борьбе с малярией, а также в пищевой промышленности для изготовления напитков.

Источник

ИЮПАК наименование: (R)-(6-méthoxyquinolin-4-yl)((2S,4S,8R)-8-vinylquinuclidin-2-yl)methanol

Синонимы: (R)-(5-éthényl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-(6-méthoxyquinolin-4-yl)-méthanol

Химическая формула: C20H24N2O2

Молярная масса: 324,4168 ± 0,0187 г/моль

Хинин – это натуральный алкалоид, жаропонижающее, обезболивающее и, самое главное, противомалярийное средство. В 18 веке выдержка из кустарника, произрастающего в Южной Америке, известного под названием «хинна», использовалась для профилактики малярии. Впоследствии выдержку заменили производные хинакрин, хлорохин и примахин.

История открытия хинина

Хинное дерево – это растение, произрастающее в Андах на очень большой высоте. Оно является частью рода Cinchona, среди которого противомалярийными свойствами обладают красная и желтая хинна; серая хинна, носящая парадоксальное название «хинна обыкновенная», или просто «хинна», лишена этих свойств. С 17 века кору хинны применяли для облегчения трёхдневной лихорадки. Растение было завезено в Европу около 1633 года, а о его полезных качествах впервые было упомянуто в 1639 году. Иезуиты Лимы сообщили в Рим об использовании растения для облегчения перемежающейся лихорадки, бушевавшей каждое лето в этом городе. Затем растение было популяризировано в Европе. Отсюда пошло название «трава иезуитов» или «Перуанская кора».1)
В 1672 году, Роберт Талбор в своей брошюре «Pyretologia, a rational account of the cause and cure of agues», описывает плюсы применения хинного порошка и предупреждает читателей об его опасных эффектах при неправильном применении. Талбор исцелил сына Людовика XIV – дофина благодаря введению высоких доз коры хинного дерева. Король купил секрет снадобья у Талбора за 48000 ливров, которые были добавлены к пожизненной пенсии в 2000 фунтов. К моменту смерти последнего, Людовик XIV приказал издать его работу о лечении лихорадки хинином (1681). В 1683 году Николя де Блени дал новое описание в работе «Английское средство для лечения лихорадки», которое было незамедлительно переведено на английский язык. Несмотря на непрекращающиеся споры по поводу его эффективности, хинин был впоследствии принят в медицинском сообществе.
Антуан-Франсуа Форкруа, Луи-Николя Воклен и доктор Гомез занимались изучением определенных химических характеристик коры хинного дерева.
В 1820 году французские химики Жозеф Пеллетье и Жозеф Каванту выделили основные активные ингредиенты коры хинного дерева (из красной или желтой хинны). Академия медицины рассмотрела их переписку 11 сентября и 16 октября 1820 года. Это привело к публикации в феврале 1821 года в «Журнале фармакологии и прикладных наук».
Ученые открыли, что что жаропонижающая основа соединения состояла из двух алкалоидов, которые они назвали хинин и цинхонин.
Два этих химика, являясь фармацевтами, стремились найти своему открытию применение в фармакологии. Таким образом, они занялись производством хинина. В 1826 году в их производственном цеху было возможно извлекать 1800 кг сульфата хинина из 138 тонн коры хинного дерева. Сделав своё открытие доступным для общественности, учёные дали всем людям возможность им пользоваться2). Благодаря этому, несколько немецких предпринимателей также занялись крупномасштабной экстракцией хинина. В 1823 году в филадельфийской лаборатории США «Rosengarten and Sons» началось производство хинина по методике Пеллетье-Кавенту. В том же году колокола храмов в долине реки Миссисипи ежевечерне призывали к потреблению таблеток Доктора Джона Саппингтона из Филадельфии (таблетки от лихорадки доктора Саппингтона), благодаря чему доктор заработал состояние.
Исследования показали, какие дозы активных ингредиентов являются эффективными. Пеллетье послал свои алкалоиды Франсуа Мажанди для проведения их испытаний на животных и человеке. Мажанди заметил:
«В то время как для врача всегда большой интерес представляют точные дозы активного вещества в препарате, который он использует, это преимущество более очевидно в отношении хинина, который значительно изменяет свою активность в зависимости от природы и качества коры. Также очень приятно принимать этот препарат в столь малых дозах и в такой форме, которая ни у кого не вызывает отвращения».
— F. Magendie, Formulaire pour la préparation et l’emploi de plusieurs médicaments, 1829

Производство хинина ознаменовало собой начало замены лекарственных растений с различным содержанием, не имеющих точных дозировок и иногда фальсифицированных, на вещества, легкие в обращении, содержащие только определенную дозу активной молекулы.
В 1853 году Луи Пастер получил ближайшее производное хинина, квинотоксин. То же самое относится и к цинхотоксину. Два этих вещества впоследствии были названы «квиницин» и «цинхоноцин»: Миллер и Род дали веществам их наименования в 1890х годах.
Молекулярная формула хинина была получена в 1854 году Адольфом Стрекером, а химическая формула была описана в конце века Ждеко Скраупом и Вильгельмом Кёнигсом.3)
В 1918 году (а также в 1931 году) Поль Раб и Карл Киндлер подтвердили осуществление синтеза хинина на базе квинотоксина (однако не имеется точных доказательств публикации этого факта). 11 апреля 1944 года Роберт Вудворд и Уильям фон Эггерс Доринг из Гарварда объявили о проведении полного синтеза хинина, получив в своем испытании 30 миллиграмм хинина 4). (в действительности Вудворд и Доринг описали всего лишь 17 шагов синтеза D-квинотоксина, опираясь на работу П. Раба относительно этапов получения хинина из ксинотоксина). Во время войны, когда хинин был дефицитным ресурсом и имел военное значение, в прессе он стал упоминаться как «одно из самых замечательных научных достижений ХХ века». Открытие Вудворда и Деринга еще не стало применяться на практике, поэтому хинин, полученный при помощи такого синтеза, стоил слишком дорого. Кроме того, появились сомнения относительно самого факта этого открытия, поскольку до того момента синтез хинина из ксинотоксина ещё не был воспроизведен (это будет сделано в 1967 году, а затем – в 1973 году Ускоковичем). Полный стереоселективный синтез хинина был выполнен Гильбертом Сторком в 2001 году. В «Журнале американского химического общества» он опубликовал статью, в которой утверждал, что Вудворд и Доринг не могли в 1944 году осуществить синтез хинина (и не только из-за квинотоксина).
В 2005 году хинин был изолирован из коры ремиджии Перуванской.

Читайте также:  Таблица самых вредных пищевых добавок е с расшифровкой

Фармакологичекое действие

Хинин стал первым эффективным средством против малярии. Это заболевание уносит почти миллион жизней в год5) и вызывается одноклеточным паразитом из рода Plasmodium и передается человеку через укусы инфицированных комаров. Комар вводит плазмодия, которые, в первую очередь, поражают печень (печеночный цикл), где они развиваются и выпускают в кровь мерозоиты, которые перемещаются в красные кровяные клетки (цикл эритроцитов). Хинин активен только против внутри-эритроцитарных форм.
В области сердца, хинин хинин снижает возбудимость, проводимость и сократимость.
Хинин ингибирует протеазу, которая вызывает распад аминокислоты гемоглобина с образованием стенки мерозоитов.
Хинин ингибирует также полимеризацию гема гемоглобина и, таким образом, предотвращает размножение плазмодия. Он является жаропонижающим средством.
Тем не менее, хинин является токсичным для нервной системы, поэтому ученые стремятся синтезировать аналоги, не имеющие этого дефекта:

  • Хлорохин, неэффективный по отношению ко всем плазмодиям насекомых;

  • Мефлохин, более эффективный, но более токсичный;

  • Артемизинин, не связанный с хинином, очень активный. Он воздействует на сесквитерпеновый лактон, содержащий эндопероксидный мост, который является производным от китайской полыни (артемизия однолетняя). Он является эффективным против форм плазмодиев, резистентных к хлорохину (в частности, в случае церебральной малярии), но с 2009 года поступали сообщения о резистентности16.

Использование

Противомалярийное средство

Лечение приступов малярии – это основное применение хинина, особенно в случаях химиорезистентности к другим препаратам. Также его можно применять для профилактики в случае резистентности к другим противомалярийным препаратам.
Передозировка хинином может вызвать отравление и осложнения для плода (в том числе – потерю слуха) и даже смерть.
Хинин используется в качестве ароматического компонента тоников. Считается, что британские колонисты в Индии использовали горький вкус хинина в сочетании с джином для создания тонизирующих коктейлей.
Тем не менее, в настоящее время джин-тоник очень отличается от напитка тех времени, особенно потому, что в настоящее время используемая доза хинина составляет около четверти от дозы, используемой раньше. В США, максимальная допустимый уровень хинина в напитках составляет 83 части на миллион.

Мышечные судороги

Еще одним показанием для применения хинина является лечение мышечных судорог. Тем не менее, из-за его низкой эффективности и потенциальных смертельных рисков (в частности, гематологических, сердечных и аллергических), начиная с 1995 года FDA не разрешает использовать его в этих целях.6)

Кардиостимулятор

С 1749 г. Жан-Батист де Сенак отметил, что хинин оказывает влияние на сердцебиение (в девятнадцатом веке хинин использовали в сочетании с наперстянкой). В 1914 году Карел Фредерик Венлебах описал подобный эффект. В 1918 году Вальтер фон Фрей сообщил о действии производного хинина, хинидина, на аритмию.
В 1911 году Юлий Моргенрот указал, что хинин может применяться для лечения трипаносомоза.

Дозировка

Хинин является флуоресцентной молекулой. Таким образом, его можно дозировать при помощи анализа спектрофлуорометрии.
Из-за своего горького вкуса, хинин используется в таких напитках, как Schweppes и другие безалкогольные напитки с пометкой «тоник». Международный Объединенный комитет экспертов ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам указывает, что в лимонаде может содержать до 100 мг · л-1 хинина без рисков для здоровья. Тем не менее, у некоторых лиц может наблюдаться реакция гиперчувствительности.

Производство

В 1913 году было заключено первое соглашение между фермерами и производителями хинина, реализация которого была поручена исполнительному органу, учрежденному в Амстердаме под названием «Kinabureau», распущенному в 1961 году.
Цены на хинин не переставали снижаться после войны, вплоть до 1958 года, когда цена составляла около половины цены 1946 года, то есть, ниже довоенного уровня. Основные компании, производящие хинин, подписали соглашения от 30 мая и 11/13 июня 1958 года с целью фиксации цен и квот на экспорт хинина и хинидина.

Разное

Хинин входит в список жизненно важных лекарственных средств ВОЗ (обновленный в апреле 2013 года).
Писатель и врач Луи-Фердинан Селин (настоящее имя Луи Дестуш) написал брошюру о хинине «Хинин в медицине», Париж, O. Doin, 1925. Хинин также применяется в качестве добавки в некоторых безалкогольных напитках, таких как Schweppes.

:Tags

Список использованной литературы:

1)
↑ Pour une histoire détaillée voir l’article Cinchona

2)
↑ Clément Delaude, Afrique : guérisseurs, plantes médicinales et plantes utiles, Maisonneuve et Larose,‎ 2005, 319 p.

3)
↑ Woodward RB, Doering WE. J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 860

4)
↑ Woodward RB, Doering WE. J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 849

5)
↑ Ce sont pour la plupart des enfants africains, d’après les chiffres de l’OMS pour 2008 WHO [archive]

6)
↑ El-Tawil S, Al Musa T, Valli H et Als. « Quinine for muscle cramps » (Archive • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?), consulté le 2015-01-18, Cochrane Database of Systematic Reviews, 2010, Issue 12. Art. No.: CD005044. DOI: 10.1002/14651858.CD005044.pub2

Источник