Киназа mtor какие продукты

• mTOR
• Лекарство от диабета может помочь при раке груди
• Активация p7OS6K в клетках нейробластомы
• mTOR подавляет p73
• mTOR и TSC
• mTOR и ограничение калорийности питания (CR)
• В заключение
• Похожие компасы

TOR-киназы

Обзор посвящен протеинкиназам TOR (mTOR), выполняющим в клетке множество функций и связанным с процессом старения.

mTOR

mTOR (mammalian target of rapamycin, мишень для рапамицина у млекопитающих, FK506 binding protein 12-rapamycin associated protein 1 (FRAP1))- белок, кодируемый у млекопитающих геном, серин/треониновая протеинкиназа, регулирующая
 – рост клеток
 – пролиферацию клеток
 – подвижность клеток
 – выживание клеток
 – синтез белков
 – транскрипцию
mTOR интегрирует различные сигнальные пути, в том числе пути инсулина, ростовых факторов и митогенов.  mTOR функционирует как сенсор уровня питательных веществ и энергии в клетке, а также окислительно- восстановительного статуса. Нарушение регуляции mTOR приводит к развитию различных заболеваний, в том числе и различных типов рака. Рапамицин ингибирует mTOR через связывание с внутриклеточным рецептором FKBP12. Комплекс FKBP12-рапамицин связывается с FKBP12-рапамицин связывающим доменом (FRB) mTOR. Блокада mTOR приводит к подавлению пролиферативного сигнала и остановке клеточного цикла в фазе G1.
mTOR функционирует в клетке как каталитическая субъединица в двух разных молекулярных комплексах.
Сигнальный путь, в котором задействована протеинкиназа mTOR:

mTORC1 комплекс состоит из mTOR, белка, регулирующего mTOR (Raptor), LST8/G-protein -subunit like protein (mLST8/G L) и недавно идентифицированного PRAS40. Этот комплекс выполняет все вышеописанные функции mTOR. Этот комплекс активируется инсулином, ростовыми факторами, сывороткой, фосфорной кислотой, аминокислотами (в основном лейцином) и оксидативным стрессом.
mTORC1 ингибируется низким уровнем питательных веществ и ростовых факторов, кофеином,  рапамицином, FTS и куркумином. Наиболее изученные мишени mTOR- p70-S6 Kinase 1 (S6K1) и 4E-BP1.

mTORC2 комплекс состоит из mTOR, рапамицин- нечувствительного спутника mTOR (Rictor), G L и белка, взаимодействующего со стресс-активируемой протеинкиназой, 1 млекопитающих (mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1 (mSIN1)). mTORC2 регулирует функционирование цитоскелета через активацию F- актиновых микрофиламентов, паксилина, RhoA, Rac1, Cdc42 и протеинкиназы C. mTORC2 фосфорилирует серин/треониновую протеинкиназу  Akt/PKB по сериновому остатку.
mTORC2 регулируется инсулином, ростовыми факторами, сывороткой и уровнем питательных веществ.

Выключение функции компонентов mTOR-каскада фосфорилирования продлевает жизнь модельным животным  – нематодам и дрозофилам, что может быть связано с переключением программы развития и роста на программу поддержания жизнеспособности в условиях стресса. Однако
в случае мутации стресс-ответ запускается даже в отсутствие внешнего
стресса (голода, перегрева), что позволяет лучше справляться со
спонтанным внутриклеточным стрессом (от свободных радикалов или поврежденной ДНК) и жить дольше.

Лекарство от диабета может помочь при раке груди

Популяционные исследования показали, что использование антидиабетического средства метформина значительно снижает риск рака груди. Исследования на животных показали, что метформин подавляет развитие карциномы молочной железы у трансгенных мышей женского пола, влияя на онкоген HER2 (рецептор эпидермального фактора роста), что не наблюдается при спонтанных опухолях. Испанские ученые из Catalan Institute of Oncology (ICO), Girona Biomedical Research Institute (IdIBGi), Dr. Josep Trueta University Hospital of Girona выяснили, что онкоген HER2 может представлять собой мишень для метформина в отношении его противоопухолевого действия (статья). Во-первых, гиперэкспрессия HER2 значительно усиливает метформин-индуцированное ингибирование роста клеток рака груди. Во-вторых, применение метформина радикально снижает уровень белка HER2 (на 85%). Метформин-индуцированное ингибирование HER2 происходит независимо от молекулярного механизма, приводящего к гиперэкспрессии HER2 (т.е. человеческая HER2 кДНК запускается вирусным промотором, что приводит к амплификации (увеличению числа копий) гена HER2). Метформин- индуцированное подавление гиперэкспрессии  HER2 происходит через AMPK-независимое ингибирование активности p70S6K1, которая является эффектором mTOR. Сочетание кРНК (cRNA, РНК, полученная от кДНК)- и миРНК (siRNA)-индуцированной блокады активности/экспрессии AMPK не предотвращает анти-HER2 эффект, в то время как гиперактивация AMPK после действия аналога АМФ AICAR является недостаточной для подавления гиперэкспрессии HER2. HER2-положительные клетки рака  груди, подвергнутые трасфецированию siRNA p70S6K1, становятся невосприимчивыми к метформин-индуцированной супрессии. К тому же, инкубирование с веществами, подавляющими продукцию активных форм кислорода (АФК) (например, N-ацетилцистеином) значительно усиливает способность метформина снижать экспрессию HER2. Эти данные позволяют предполагать, что метформин можно использовать в качестве профилактического средства для HER2-положительного рака груди. Кроме того, присутствие или отсутствие таких молекулярных маркеров, как гиперэкспрессия HER2 и/или гиперактивация p70S6K1, может определять отличия в ответе на терапию метформином на ранних стадиях рака груди. Усиление ингибирования mTOR/p70S6K1 в сочетании с подавлением продукции АФК представляет собой ранее неизвестную связь антивозрастного и антиопухолевого действия метформина.

Активация p7OS6K в клетках нейробластомы

Стимуляция холинергических мускариновых рецепторов защищает от повреждения ДНК, оксидативного стресса и митохондриальных нарушений, инсультов, которые могут происходить в ходе развития, старения и нейродегенеративных заболеваний. Недавние исследования показали, что активация мускариновых рецепторов в клетках астроцитомы изменяет экспрессию киназы p70S6K (эффектора mTOR), участвующую в контроле трансляции. Контроль трансляции частично осуществляется каскадом фосфорилирования эффекторных белков анти-апоптотического пути, контролируемого mTOR, и про-апоптотического пути, контролируемого PKR. Французские ученые из University of Poitiers провели работу по исследованию эффектов стимуляции холинергических рецепторов агонистом оксотреморином на анти-апоптотический путь контроля трансляции в клетках человеческой нейробластомы и мозга мыши (статья). Было выяснено, что стимуляция мускариновых рецепторов значительно увеличивает экспрессию фосфорилированных p70S6K, eIF4E и ERK без модификации активности mTOR в клетках нейробластомы, в коре и гиппокампе мыши, через активацию синтеза белка. Эти результаты свидетельствуют о том, что синаптическая активность, активация рецепторов обеспечивают выживание клеток, потеря синаптического сигнала повышает уязвимость для клеточной гибели, запускаемой при инсульте.

mTOR подавляет p73

Семейство p53 содержит три транскрипционных фактора p53, p63 и p73 со схожей доменной структурой и аминокислотной последовательностью. Это семейство регулирует клеточный цикл, индуцирует апоптоз. Как мы уже говорили выше, mTOR регулирует рост клеток и аутофагию в зависимости от ростовых факторов и уровня питательных веществ. Jennifer Rosenbluth и Jennifer Pietenpol из Department of Biochemistry, Center in Molecular Toxicology, Vanderbilt University School of Medicine обнаружили, что, в то время как, mTOR подавляет или усиливает действие p53, p73 ингибируется mTOR (статья). Это имеет важное значение, т.к. в отличие от p53, p73 не мутирует в опухолях. Ученые выяснили, что mTOR является положительным регулятором для p53 и отрицательным для p73. Кроме того, в клетках человечекого эпителия, обработанных рапамицином, обнаруживалось увеличение уровня p73 и снижение уровня p53 и p63. Возможно это необходимо, чтобы полностью активировать p73 в ответ на метаболический стресс.
p53 активирует или подавляет аутофагию в зависимости от контекста клетки (набора ферментов, сигнальных молекул и т.д., присутствующих в конкретной клетке). Показано, что p73 активирует аутофагию и различные ассоциированные с ней гены, подавляющие mTOR. Анализ хроматина показал, что эндогенный p73 связывается с регуляторными регионами таких генов, как ATG5, ATG7 и UVRAG. Остается неизвестным каким образом p73 регулирует уровень экспрессии этих генов в ответ на стресс. Т.к. члены семейства p53 играют ключевую роль в подавлении опухолевых процессов, развитии, старении и нейродегенерации, понимание механизма, согласно которому эти транскрипционные факторы регулируют процесс аутофагии, имеет значение при многих заболеваниях.

mTOR и TSC

Изучением роли TSC-mTOR сигнального пути в развитии диабета, рака и старении занимается лаборатория Ken Inoki из Университета Мичигана. В недавней статье Inoki говорится о роли этого пути в развитии диабетической нефропатии. Комплекс TSC формируется при мутациях в генах опухолевых супрессоров TSC1 и TSC2, что приводит к развитию туберозного склероза, который проявляется формированием опухолей в мозге, почках, сердце, коже, легких. AMPK фосфорилирует и активирует TSC2, что приводит к ингибированию mTOR. LKB1 киназа ингибирует mTORC1 через активацию TSC2. Кроме того, белки Wnt, играющие важную роль в эмбриогенезе и формировании опухолей, активирует
mTORC1 через инактивацию TSC2. GSK3, мишень для ингибирования белками Wnt, функционирует совместно с AMPK, фосфорилируя и активируя TSC2. Важно, что Wnt-индуцируемое развитие опухоли у мышей подавляется рапамицином.

Все эти данные помогают понять как mTOR выполняет свои функции в ответ на действие ростовых факторов и уровень энергии в клетке. Кроме того, это раскрывает молекулярные основы и роль mTOR-сигнального пути в развитии опухолевых заболеваниях.

mTOR и ограничение калорийности питания (CR)

Длительное ограничение калорийности питания (CR) увеличивает продолжительность жизни у модельных животных, но механизм этого явления не вполне ясен. Исследованием этого вопроса занимается лаборатория Peter S. Rabinovitch из Department of Pathology, University of Washington, Seattle (статья). Ученые исследовали экспрессию генов (18 генов) в процессе старения и при CR в сердце и белой жировой ткани у крыс. Как и ожидалось, старение оказывает значительный эффект на процесс транскрипции в обеих тканях, хотя только 21% возраст-ассоциированных генов в сердце изменен в жировой ткани. анализ показал небольшие изменения рибосомальных, протеосомальных и митохондриальных генов при общей схожести старения в сердце и жировой ткани. Эффекты CR на эти ткани отличаются на уровне транскрипции. В сердце CR вызывает незначительные изменения, в то время как в жировой ткани оно значительно подавляет возрастные изменения. В жировой ткани, в отличие от сердца, обнаруживаются гены, экспрессия которых не изменяется в процессе старения и изменяется при CR. Ученые обнаружили экспрессию генов, связанную с mTOR, подавляемой в процессе старения и активируемой при CR и в жировой ткани, и в сердце. Кроме того, экспрессия генов липидного метаболизма, в особенности связанных с  PPARgamma-зависимым адипогенезом, с возрастом снижается, но восстанавливается в жировой ткани при CR. Эти данные свидетельствуют о тканеспецифичности различий экспрессии генов в ответ на CR, о том, что CR  поддерживает активность mTOR и адипогенез в стареющей жировой ткани.

В заключение

Действие mTOR пока еще мало изучено. Известно, что она является ключевым звеном системы внутриклеточной передачи сигнала, а также играет определенную роль в развитии заболеваний и процессе старения.
1) Как именно mTOR и ее эффекторы участвуют в развитии опухолей и процессе старения?
2) При каких заболеваниях изменяется активность mTOR?
3) Как можно воздействовать на mTOR в целях терапевтического воздействия?
4) Как можно регулировать активность mTOR?
На эти и многие другие вопросы предстоит ответить ученым.

8 января 2009 года